目前最值得关注的FSHD疗法研发管线

越来越多的公司和研究实验室正在努力进行早期药物开发工作。该图显示了不同抑制DUX4的候选药物来在获得FDA批准的过程中的进展情况。DUX4被认为是导致FSHD的关键基因，作为治疗FSHD疾病的“标靶”。

新药研发过程：从找到可以通过治疗改变的“靶标”或生物疾病机制开始，根据候选化合物“与靶标结合”并改变疾病机理（通常在试管中进行）的能力对其进行鉴定。具有作为药物成功的最佳特性的化合物被选为“先导”（这是“先导优化”）。然后，先导化合物要经过一系列的“临床前”实验，例如在动物模型中进行测试。如果该化合物看起来很有希望，则公司可以向FDA提交研究用新药（IND）申请，以寻求允许在人体中开始临床试验。在公司可以提交新药申请（NDA）并寻求FDA许可将其投放市场之前，该药必须经过几个试验阶段。

小分子药物{small molceule}是由约100个原子组成的化合物，是通过化学合成制成的。由于体积小，它们可以更容易地给药，例如，制成为药片并通过消化道进入血流以到达并穿透细胞。

生物制品{Biologics}是衍生自活生物体的非常大的分子（例如RNA和蛋白质）。它们往往更精确，更有针对性，因此更有效。由于它们的体积很大，通常通过注射或输注来递送，将它们带入细胞内可能是具有挑战性的。

再利用药物{repurposed drugs}是针对其他疾病而开发并在临床上测试过的化合物，其中一些可能已被[或用于治疗特定疾病]，而另一些可能已被证明是安全的，但对其他疾病无效 适应症因此被放弃，当发现重新定位的药物在目标ID阶段起作用时，它通常可以迅速进入临床，从而在铅优化和临床前测试阶段节省数年甚至数百万美元。

正在研发中的FSHD疗法：小分子药物{small molceule}

1.Fulcrum Therapeutics{repurposed drug}

美国Fulcrum公司Losmapimod药物是属于再利用的小分子药物，2019年4月Fulcrum公司与葛兰素史克公司达成独家全球许可协议，用于开发和商业化研究药物losmapimod药物。

根据Fulcrum公司官网最新公布的消息，关于FSHD疗法-Losmapimod药物的第二期临床试验数据最终会在2021年第二季度公布。因为2020年新冠病毒疫情的影响，临床试验受到影响。


  2. Myocea{repurposed drug}
美国Myocea公司GBC0905药物是属于再利用的小分子药物，GBC0905药物在2018年获得了FDA孤儿药的资格。{Myocea公司前身为Genea Biocells公司，成立于2019年5月份} ●药物 | FDA宣布授予GBC0905的孤儿药物名称



3.Facio Therapies
荷兰Facio公司成立于2014年，是一家总部位于荷兰的公司，专注于：通过开发针对FSHD根本致病原因的疗法来治疗FSHD，从而恢复对肌肉有毒的蛋白质DUX4的抑制。当在骨骼肌中过度产生时，DUX4会激活一系列细胞事件，最终导致骨骼肌萎缩。Facio是FSHD领域中唯一一个具有全自动，高通量筛选平台的公司，该平台基于对未受FSHD感染（原始）的FSHD肌肉细胞中DUX4蛋白的定量分析。Facio通过筛选的其主要候选药物之一口服活性小分子，在动物模型（“体内”）中抑制人类FSHD感染的肌肉细胞产生的DUX4水平，从而提供了FSHD的第一个治疗相关的原理证明。



4.Lek lab, Yale University {repurposed drug}美国耶鲁大学Lek博士的研究项目为再利用小分子药物

Lek博士实验室团队正在使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来识别靶标，并利用FSHD细胞培养模型。通过使用CRISPR-Cas9系统性地“关闭”人类基因组中的每个基因，他们确定了哪些基因可以在关闭时阻止DUX4介导的细胞死亡。他们确定了几个相关的机制，其中之一与低氧条件或缺氧的细胞补偿有关。该结果对FSHD具有重大意义，因为它表明DUX4可能通过缺氧信号传导来驱动细胞死亡，而靶向这种反应可能具有治疗作用。

     该团队在后续实验中使用了会削弱这种细胞反应的化合物来支持这种可能性。在这些化合物的存在下，当“打开” DUX4时，肌肉细胞仍然存活。作者进一步证实了这些化合物对从FSHD患者活检组织中提取的肌肉细胞的作用，并发现FSHD“生物标志物”（该疾病的已知指标）减少了。
      最后，在FSHD的斑马鱼模型中测试了这些化合物。斑马鱼是肌肉疾病的常见模型，因为它们的半透明皮肤可以直接显示其肌肉结构。这些化合物减少了这些斑马鱼的细胞死亡，改善了肌纤维结构并增加了游泳活动。
       这些结果表明，针对低氧条件的细胞应答可能是FSHD的治疗方法。重要的是，有许多蛋白质可调节这种信号传导，这意味着可能已经有食品药品监督管理局（FDA）批准将其用于针对此反应方面的其他疾病的药物。如果是这样，由于已经测试了安全性，因此可以减少临床试验流程中的时间。该团队现在正在研究是否适合长期使用的任何FDA批准的化合物在其模型中是否有效，并计划开始对其最有希望的候选者在小鼠模型上进行研究。
关于Lek博士：●美国MDA对FSHD研究人员Angel Lek 问答
该研究团队中的一名成员Justin Cohen博士虽患有FSHD疾病，但是一直投身于FSHD疗法研究中，2019年获得美国MDA研究资金，开发FSHD疗法研究项目。●研究 | 美国MDA协会 2019年夏季阶段增加资助新的FSHD研究项目{内含研究人员问答}

5.Emerson lab, UMass Medical{repurposed drug}
Emerson博士实验室，美国马萨诸塞大学医学院，正在研发再利用小分子药物。


关于Emerson博士这项研究介绍：
面肩肱型肌营养不良症（FSHD）与骨骼肌种系/胚转录因子DUX4的表观遗传抑制相关。但是，由于DUX4的错表达与疾病的严重程度没有紧密的关系，因此尚未完全了解肌肉病理的病因。使用DUX4诱导的细胞模型，我们表明，在患者衍生疾病模型中观察到的多种DUX4诱导的分子病理是由信号分子透明质酸（HA）介导的，其在DUX4诱导后积累。这些病理包括RNA颗粒的形成，FUS聚集，DNA损伤，胱天蛋白酶激活和细胞死亡。我们还观察到了以前未知的病理，包括线粒体和DUX4-和HA结合蛋白C1QBP的错误定位。HA生物合成抑制剂4-甲基伞形酮可预防这些病理。至关重要的是，4-甲基伞形酮不会破坏DUX4-C1QBP的结合，并且对DUX4转录活性的作用有限，从而确定HA信号在病理学中具有核心功能，并且是FSHD治疗的目标。

6.Anonymous Big Pharmas{3}
另外三家未明确对外公开发布FSHD研究的大型制药公司{根据已掌握的资料，辉瑞和诺华公司有对FSHD开展研究关注和投入的动向}



1.Harper lab {Nationwide Children's Hospital}Harper博士实验室，美国全国儿童医院

Scott Harper博士实验室团队一直专注于FSHD疗法的研究，并成功建立小鼠模型，该实验室正在研发FSHD疾病基因疗法。
最新公布的一项研究：使用CRISPR-Cas13-ADAR2和内源性ADAR编辑RNA来沉默DUX4 mRNA
经过多年的研究，我们现在知道FSHD是由在肌肉细胞中打开的有毒DUX4基因引起的。DUX4疾病基因的发现为发展FSHD治疗提供了重要目标。这些疗法旨在阻止DUX4基因的产生，并帮助减少DUX4基因对肌肉的损害。在此提案中，我们旨在通过使用称为RNA编辑的尖端技术来开发治疗FSHD的新方法。打开基因后，它会产生“信使RNA”，然后将其翻译成在细胞中发挥功能的蛋白质。信使RNA是将基因变成蛋白质的关键中间体。RNA编辑技术使我们能够破坏信使RNA（尤其是DUX4信使RNA），从而使其无法指导有毒DUX4蛋白的生产。在此建议中，我们假设DUX4 RNA编辑可以成为在DUX4 RNA中进行更改的强大工具，并且通过这样做，我们可以使其对肌肉细胞的毒性降低。我们将确定该系统是否可以有效编辑DUX4 RNA，以及是否如预期的那样减少了肌肉细胞的死亡。我们希望这项研究将为潜在的FSHD治疗奠定基础。



Scott Harper博士实验室团队中一位研究员Nizar Saad博士正在研究基于DUX4靶向miR-675的新型疗法的开发。

该项研究介绍：

面肩肱型营养不良（FSHD）是由骨骼肌中DUX4的异常存在引起的遗传性肌肉疾病。结果，骨骼肌受损并变得萎缩无力。在我们提出的项目中，我们正在开发两种治疗策略，以消除骨骼肌中的DUX4，停止肌肉降解并触发肌肉修复。这些策略依靠称为“ microRNA”的天然小分子的力量，这种分子通常存在于许多人体组织中，包括骨骼肌。这些microRNA的天然功能是降低细胞中蛋白质的水平。每种microRNA均可特异性降低一种或多种蛋白质的水平。实际上，当微小RNA在细胞中变得更加丰富时，它会在降低其目标蛋白质的水平方面变得更加有效。因此，在我们的治疗策略中，我们旨在使用基因和分子工具（腺相关病毒（AAV）载体和药物）来增加骨骼肌中靶向DUX4的特定microRNA的丰度，从而达到治疗FSHD的目标。

2.Chen lab {Children's National Hospital}
Yi-Wen Chen博士，美国儿童国家医院

Chen博士一直致力研究通过反义技术来治疗FSHD疾病的疗法。
最新的一项Chen博士参与的反义技术研究项目正式发表，反义技术在FSHD疾病上的疗法潜力。

3.Dumonceaux lab {University College London}
Julie Dumonceaux博士实验室，英国伦敦大学

Dumonceaux博士实验室研究团队正在研发一种新疗法叫做：脱氧核糖核酸诱捕剂DUX4治疗面肩肱型肌营养不良症{FSHD}

该研究项目介绍:
面肩肱型营养不良（FSHD）的特征在于抑制性表观遗传标记的缺失，导致DUX4转录因子的异常表达。在肌肉中，DUX4通过诱导多个下游基因而充当毒蛋白。到目前为止，还没有针对FSHD的治疗方案。由于DUX4是转录因子，因此我们基于捕获DUX4蛋白的DNA诱饵开发了一种原始的治疗方法，可以防止DUX4与基因组DNA结合，从而阻止DUX4转录网络的异常激活。在体外，将DUX4诱饵转染到FSHD肌管中会降低DUX4网络基因的表达。在体内，在表达DUX4的小鼠模型中，携带DUX4结合位点的双链DNA DUX4诱饵和腺相关病毒（AAV）都降低了DUX4下游基因的转录激活。我们的研究在体外和体内都证明了诱饵策略的可行性，并开辟了新的研究途径。

4.Avidity

美国Avidity公司成立于2013年，位于美国加利福尼亚州，是一家私有生物技术公司。该公司是研发抗体寡核苷酸偶联物（AOC）的先驱，该抗体结合了单克隆抗体的组织选择性和基于寡核苷酸治疗方法的精确性，从而克服了阻碍寡核苷酸传递的障碍和靶向疾病的遗传驱动因素，可用于治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病。Avidity专注于在肌肉疾病中开发AOC药物研发管道，包括1型强直性肌营养不良（DM1）、肌肉萎缩、杜氏肌营养不良（DMD）、面肩肱型肌营养不良（FSHD）和庞贝病{Pompe}。查看往期文章：重点关注 | 美国Avidity公司报告公司近期财务情况和业务更新{投入FSHD新药研发}

关于新一代非毒性偶联物

抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）：AOC通过靶向特定的RNA来调节基因表达，可以用作检测分析，能提高特异性和高效的检测低丰度的蛋白质，在多重免疫测定时能提高效率；在放射免疫疗法中可起预定位的作用，相对于直接放射性同位素标记的ADC药物来说，AOC先一步被靶向部位快速吸收和分布，而后再采用寡核苷酸互补的放射性，更有利于提高肿瘤组织治疗的特异性；还有治疗作用，与预定位类似，抗体部分将其递送至目标细胞上的表面受体，且增加AOC体内循环和被清除时间，一旦与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用以改变疾病相关蛋白的表达，与传统寡核苷酸疗法相比AOC增强了药代动力、生物分布和改善递送，有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。

5.Dyne

美国Dyne公司正在建立一家领先的专注于肌肉疾病疗法公司，致力于开发针对遗传驱动疾病患者的创新性生命转化疗法。该公司利用其专有的FORCE™平台克服了寡核苷酸治疗候选药物对肌肉组织输送的当前限制。Dyne正在开发一系列广泛的肌肉疾病疗法，包括1型强直性肌营养不良症（DM1），杜兴氏肌营养不良症（DMD）和面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的计划。

6.miRecule, Inc.

美国miRecule公司

miRecule™是一家早期生物技术公司，致力于开发基于RNA的疗法。我们的药物设计方法围绕使用基因组患者数据来创建高度定制的疗法-适用于患者的正确药物。miRecule的DREAmiR™平台利用了上万名患者的基因组和结果数据来识别导致其疾病的潜在遗传变化，然后创建可直接靶向并修复该遗传异常的RNA治疗剂。miRecule将该平台应用于各种疾病，包括癌症和肌营养不良症。

miRecule公司FSHD研究项目研究人员Charles Marusak博士最新公布研究的最新进展：

DUX4的异常表达对肌肉组织具有严重毒性，从而导致FSHD患者的氧化应激和肌肉细胞凋亡，从而降低肌肉功能。因为DUX4作为转录因子，DUX4不易被传统的小分子或生物疗法靶向。该项目的重点是创建一种可以直接靶向并抑制DUX4转录本的反义寡核苷酸（ASO）治疗剂。我们的ASO药物精确递送至肌肉组织的抗体偶联。
在美国FSH研究之友的帮助下，这项工作的第一年，miRecule创建了一个用于治疗FSHD的ASO-抗体结合物库。该库进行了广泛的体外测试，并选择了四个潜在候选对象在FSHD小鼠模型中进行了体内测试。这项研究将为我们提交我们的孤儿药物申请铺平道路，并最终向FDA提交IND，因此我们可以启动I期临床试验。在高度协作的FSHD社区的支持下，我们希望研发一种可以显着改善患有这种疾病的患者的生活的疗法。

因一些疗法研究项目处于早期研发阶段所以并未统计在内，我们会持续关注最新动态并及时推送到微信公众平台，同时可在我们FSHD患者组织官方网站上查看和下载到FSHD药物研发管线汇总文档

关于面肩肱型肌营养不良症{FSHD}：

面肩肱型肌营养不良症{FSHD}是一种进行性神经肌肉疾病，是一种继杜氏肌营养不良症{DMD/BMD}和强直性肌营养不良症{DM}后的第三大神经肌肉系统疾病，其发病率约为1/20,000。据估计，全世界有超过87万人患有FSHD疾病。FSHD为常染色体显性遗传，但大约20%~30%患者为新生突变，没有遗传史。根据分子遗传突变特征可以分为：FSHD1型和FSHD2型。FSHD1型约占95%。肌肉力量的逐渐丧失对患者日常生活和人生产生巨大影响。FSHD患者意味着生活在痛苦、疲劳和社会孤立中。最重要的是，由于疾病的进程无法预测，因此患者的未来变得不确定。约有20％的FSHD患者最终需要使用轮椅。目前，FSHD没有治疗或延缓疾病进展的药物。