美国Arrowhead公司2023年7月17日对外宣布，该公司已提交启动ARO-DUX4 1/2期临床试验的许可申请，ARO-DUX4是该公司正在开发的研究性RNA 干扰 (RNAi) 疗法，作为面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者的潜在治疗方法。ARO-DUX4是第一个利用Arrowhead公司专有的靶向RNAi分子(TRiM™ )平台来靶向骨骼肌中疾病相关基因的临床候选药物。
Christopher Anzalone博士，Arrowhead公司总裁兼首席执行官
Arrowhead公司总裁兼首席执行官Christopher Anzalone博士：“FSHD是一种使人衰弱的疾病，由骨骼肌中DUX4基因的异常表达引起。ARO-DUX4通过RNA干扰途径选择性抑制DUX4表达，是逆转DUX4下游肌肉毒性的一种有前途的策略，并有可能稳定或改善患者的肌肉功能。我们相信ARO-DUX4有潜力成为对患者有影响力的新药。正如之前所传达的，我们正在与外部各方讨论ARO-DUX4临床开发和商业化的最合适途径，目标是尽快将这一有前景的候选产品带给有需要的患者。”
Arrowhead公司药物研发管线，图：arrowheadpharma.com
Arrowhead公司将这项临床试验的申请已提交给了当地伦理委员会和新西兰药品和医疗器械安全局，供治疗试验常设委员会审查在等待批准之前，Arrowhead公司打算继续进行ARO DUX4-1001药物研究，这是一项1/2a期剂量递增研究，以评估ARO-DUX4在1型FSHD成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究旨在招募最多52个临床研究受试者。
Arrowhead公司靶向RNAi分子 (TRiM ™) 平台，图：arrowheadpharma.com
Arrowhead公司的靶向RNAi 分子（TRiM ™）平台利用配体介导的递送，旨在实现组织特异性靶向，同时结构简单。靶向一直是Arrowhead公司开发理念的核心，TRiM ™平台建立在十多年来在主动靶向药物输送工具方面的工作基础上。Arrowhead公司的科学家们发现了逐步“TRiM”去除无关特征和化学物质并保留最佳药理活性的方法。
TRiM ™平台包含高效的RNA触发器，并根据需要针对每种候选药物优化了以下组件：高亲和力靶向配体；各种连接剂和化学物质；增强药代动力学的结构；以及具有序列特异性稳定化学物质的高效RNAi触发器。使用TRiM ™平台开发的疗法具有多种优势：简化制造并降低成本；多种给药途径；由于较小分子的代谢物较少，因此具有提高安全性的潜力，从而降低了细胞内积聚的风险。Arrowhead公司相信，RNAi要想发挥其真正的潜力，它必须靶向肝脏以外的器官。Arrowhead公司通过TRiM ™平台引领这一扩展，该平台有望到达多种组织，包括肝脏、肺和肿瘤。
FSHD影响人体多个肌肉群，图：fshdsociety.org
面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种使人衰弱的肌肉萎缩性疾病，其特征是面部、肩膀、上臂、腹部或小腿的骨骼肌进行性不对称无力和脂肪浸润，FSHD是第三种最常见的肌营养不良症。目前尚无批准的FSHD治疗方法。
ARO-DUX4是一种研究性RNAi疗法，旨在减少编码人类双同源盒4(DUX4)蛋白的基因表达，作为FSHD的潜在治疗方法。FSHD是一种常染色体显性遗传疾病，与分化骨骼肌中DUX4表达的完全表观遗传抑制失败相关，导致DUX4过度表达，具有肌肉毒性，可导致肌肉变性。随着时间的推移，下游DUX4相关基因的表达会导致肌肉脂肪浸润和进行性肌肉无力。由于DUX4过度表达是FSHD患者肌肉病理的原因，因此预计使用RNA干扰选择性敲除DUX4信使RNA转录本将抑制DUX4翻译。
Arrowhead Pharmaceuticals开发通过沉默致病基因来治疗疑难杂症的药物。Arrowhead疗法使用广泛的RNA化学组合和有效的递送模式，触发 RNA干扰机制，诱导目标基因快速、深度和持久的敲低。RNA干扰或RNAi是活细胞中存在的一种机制，可抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的产生。Arrowhead公司基于RNAi的疗法利用了这种基因沉默的自然途径。
