Yusuke Nishimura博士，英国利物浦约翰摩尔斯大学{左}；Yi-Wen Chen博士，美国乔治华盛顿大学{右}

英国MDUK机构资助的研究人员进行的新研究发现了面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 的潜在原因。这项研究项目由英国利物浦约翰摩尔斯大学Jatin Burniston教授实验室Yusuke Nishimura博士领导，并与美国乔治华盛顿大学Yi-Wen Chen博士实验室联合合作。

研究小组一直在研究FSHD导致肌肉萎缩的原因。研究人员的发现最终可能有助于开发治疗FSHD疾病的新疗法。

该研究项目介绍：

项目名称：异常的蛋白质降解是面肩肱型肌营养不良症{FSHD}的核心机制

研究人员：英国利物浦约翰摩尔斯大学Jatin Burniston教授

资助金额：75000英镑

资助方：英国MD UK机构

研究目的：了解患有FSHD的人与没有患有FSHD的人相比，降解蛋白质的方式是否不同，并希望能够解释为什么会发生这种情况。

研究背景 ：

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种由基因突变引起的肌肉萎缩性疾病。它是最常见的肌营养不良症之一，目前尚无有效的治疗方法。 

在我们身体的每个细胞中，我们的基因都被用作制造蛋白质的模板。科学家将这种活动称为“表达”。一般来说，我们预计基因表达越多，蛋白质就越多。然而，在 FSHD患者中，肌肉中许多基因的表达与蛋白质的产生不匹配。造成这种情况的一个可能原因是，虽然蛋白质能够正常产生，但它们在FSHD患者的肌肉中分解（降解）得更快。  

什么是面肩肱型肌营养不良症{FSHD}？

FSHD 是第三种最常见的肌营养不良症。它影响着全世界超过五十万人。目前对于面肩肱型肌营养不良症（FSHD）尚无有效的治疗或治愈方法。这种疾病的特点是面部、肩部和上臂肌肉萎缩，这是由于遗传性基因变化导致不必要的DUX4基因产生，从而对肌肉带来影响，导致肌肉萎缩无力。

Yusuke Nishimura博士{图来源：musculardystrophyuk.org}

该项目的目标是什么？ 

MDUK为一个为期12个月的项目提供资金，该项目旨在研究FSHD患者肌肉中的蛋白质降解是否存在缺陷，并确定发生这种情况的原因。该项目还试图测试一种新型基因疗法是否可以恢复这些肌肉中的正常蛋白质周转。研究人员Yusuke博士使用一种称为质谱法的方法来确定面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者与其没有患病亲属之间蛋白质丰度的差异。

为什么进行这项研究？

该研究旨在利用可研究数千种蛋白质的尖端方法，从FSHD患者的肌肉中发现新信息。这种大规模分析代表了发现新信息、突出未来研究新途径以及开发新的或改进的治疗策略的黄金标准方法。

FSHD患者的肌肉发生了什么变化？

蛋白质在生物学的几乎所有方面都发挥着关键作用。但是人体中的蛋白质可能会损伤或不正当表达，因此经历周转过程很重要。蛋白质周转涉及制造新蛋白质和分解旧的和/或受损的蛋白质，确保细胞过程的正常运作并维持整体蛋白质的健康。

通过实验，研究小组发现，与未受影响的兄弟姐妹相比，FSHD患者的肌肉细胞线粒体内的一组关键蛋白质的行为有所不同。线粒体被认为是细胞的“动力室”，因为它们产生细胞功能所需的大部分能量。线粒体在决定细胞死亡和细胞存活之间的平衡方面也发挥着重要作用。

最初的实验揭示了FSHD肌肉细胞中线粒体蛋白数量的意外增加。与未受影响的兄弟姐妹相比，这些线粒体蛋白在FSHD细胞中的含量也较高，并且蛋白质周转率较慢，这意味着FSHD肌肉中会积累旧的和受损的蛋白质（图 1）。

图1：老化且功能较差的线粒体蛋白的积累可能会导致FSHD的病理生理学。FSHD患者的肌肉细胞含有更多的线粒体蛋白，但其周转率较慢（制造和破坏蛋白质），这可能表明与未受影响的兄弟姐妹相比，旧的和功能较差的蛋白质积累导致FSHD病理生理学。{图来源：musculardystrophyuk.org}

第二组实验使用一组独立的样本证实了最初的发现。重要的是，研究人员发现，使用实验分子减少FSHD肌肉细胞中的DUX4通常可以改善线粒体蛋白的活性。

用于降低DUX4水平的分子称为2'-O-甲氧基乙基反义寡核苷酸 (2'MOE)，是一种分子贴片。迄今为止，它仅用于细胞和一些动物模型。2'MOE尚未在FSHD患者身上进行测试，尽管它正在针对其他疾病（包括ALS和亨廷顿舞蹈病）进行临床试验。

这些发现可能表明DUX4在FSHD肌肉细胞线粒体蛋白的不规则活性中发挥作用。

总之，这项研究发现了FSHD病理学的一个新方面，这反过来可能为治疗策略的发展带来新的机遇。

该项研究结论：动态蛋白质组分析为FSHD疾病机制提供了新的见解，其基础是转录后过程和对蛋白质周转的影响。研究发现，FSHD成肌细胞的线粒体呼吸复合体亚基和线粒体核糖体蛋白的丰度较高，但周转率较慢，这可能表明“较老”的活性较低的线粒体蛋白的积累。反义寡聚物治疗倾向于逆转FSHD成肌细胞中的线粒体蛋白失调，凸显了DUX4依赖性机制在线粒体蛋白质组动力学破坏中的作用。数据为FSHD的未来机制研究提供了新的假设生成资源，包括FSHD病理学中线粒体功能和肌肉有氧能力的研究。

FSHD研究的未来方向

对FSHD线粒体生物学的新关注可能会提高新疗法的有效性，并进一步了解运动训练对FSHD的影响。有氧运动对肌肉有益，虽然关于 FSHD患者运动的研究不多，但这些有限的研究表明运动可能是有益的。然而，鉴于这些研究的数量有限，患有肌营养不良症的人在运动时应该小心，因为高水平的运动也会给肌肉带来额外的压力。

尽管如此，这些发现可能为FSHD的研究开辟新的重要途径，将重点转移到线粒体生物学和蛋白质质量控制上。

该研究项目介绍由Yusuke Nishimura博士撰写。Yusuke博士是英国利物浦约翰摩尔斯大学肌肉蛋白质组学博士后研究员。他的研究探索了健康和疾病中骨骼肌蛋白质周转和质量调节的分子和细胞机制。自2022年6月开始从事MDUK资助的项目以来，Yusuke博士一直是MDUK志愿者研究传播小组的一员。他相信，作为一名科学家，应该将研究人员在实验室中发现的最新信息传递给不同的受众和患者群体。 以便人们可以了解研究人员现在的研究进展情况以及进展如何。

关于英国MD UK机构

英国MD UK机构是针对60多种肌肉萎缩和衰弱病症的慈善机构。60多年来，MD UK一直致力于建立由肌肉萎缩患者、家庭和护理人员、科学家、卫生专业人员、支持者、志愿者和捐赠者组成的社区。MD UK致力于通过研究寻找治疗方法并最终治愈疾病，并推动改善护理和生活质量。MD UK将超过110,000人的社区及其周围的所有人联系起来。这样患者就可以获得所需的医疗保健、支持和治疗，让患者在心理和身体上都感觉良好，让患者们能够更好的面对疾病生活。