Modalis Therapeutics Corporation正在通过表观遗传基因调节开发精准遗传药物。Modalis公司利用其专有的CRISPR-GNDM技术推进罕见遗传病的治疗，该技术能够对基因表达或组蛋白修饰进行位点特异性调节，而无需双链DNA切割，基因编辑或碱基编辑。Modalis总部位于日本东京，在美国剑桥设有实验室和研发设施。

日本Modalis公司药物研发管线，图：modalistx.com

研发项目MDL-103针对FSHD疾病

Modalis公司CRISPR-GNDM技术平台介绍

一次注射，无需重复注射；长期持续效果长达数十年；改变疾病不仅可以减轻症状，还可以治愈

CRISPR-GNDM®平台实现基因的特异性调节

部分遗传性疾病是由基因编码区的错误引起的。另一部分遗传性疾病是由基因调控错误引起的，导致基因表达过量或缺乏。
CRISPR-GNDM®技术能够通过调节开关（特定基因座的表观遗传学）来控制基因表达。工程化的无核酸酶Cas9蛋白与各种功能部分（例如转录激活子、抑制子）融合，并通过gRNA定向至基因座。通过这项技术，可以治疗由有毒基因表达或基因表达缺乏/不足引起的各种遗传性疾病。

与其他基因疗法一样，CRISPR-GNDM®使用AAV将其递送到患者细胞中。
编码所有必需成分的DNA片段被包装到AAV载体中。 (1)AAV载体局部或全身施用到靶组织中。(2)AAV载体用GNDM DNA转导靶细胞，并且GNDM被翻译成蛋白质以发挥作用。(3)GNDM与目标基因结合以打开或关闭，以控制基因表达的 mRNA量不足或过量。

CRISPR-GNDM®平台优势1：成功的可预测性更高

药物开发面临的障碍

CRISPR-GNDM®技术只需改变gRNA序列即可轻松应用于各种疾病。Modalis 开发针对个体疾病靶标的最佳 (1)gRNA， (2)gRNA与dCas9和调制器 (3) 相结合，这是该技术的不变组成部分。

CRISPR-GNDM®平台优势3：基因组DNA不被切割

传统的基因组编辑是通过切割DNA来完成的。据报道，DNA裂解引起的双链断裂 (DSB)会增加癌症风险（Haapaniemi等人，《自然医学》第24卷，2018年）。另一种称为“脱靶效应”的风险，指的是通过基因组编辑可能出现的意外基因修饰，也被认为是一个重要问题。

另一方面，CRISPR-GNDM®是改变基因表达的独特方法，无需切割DNA，而是通过调节“开关”。这可以在避免风险的同时治疗遗传性疾病。

Modalis公司商业模式

罕见病情况：应对罕见疾病的范式转变

迄今为止，已报告约10,000种人类疾病，其中约7,000种是根据每个国家的患者数量定义的罕见疾病（例如美国<200,000，日本>50,000）。每种罕见病的患者人数很少，但全球罕见病患者总数估计约为4亿。然而，由于市场规模小以及针对个别疾病开发药物的负担，超过95%的罕见病没有有效的治疗方法。

Modalis Therapeutics为此类患者开发治疗方法。Modalis技术平台可以轻松应用于不同的罕见遗传性疾病，从而能够快速有效地开发针对这些疾病的药物。

Modalis公司商业模式：拓展三方面商业合作机会

Modalis公司业务采取双向策略；内部计划和外部合作。内部计划（1）源自内部，并在某个时候授权给制药合作伙伴。合作项目(2)与合作伙伴共同开发，将合作伙伴的专业知识与Modalis公司的CRISPR-GNDM®技术相融合。

Haru Morita，Modalis公司CEO

Modalis公司CEO Haru Morita：在其公司官网的文章：“每个生命都值得关注”

“大多数遗传性疾病属于罕见疾病类别。每种疾病影响的人数相对较少，但全球诊断罕见病的患者总数约为4亿。开发治疗罕见疾病的疗法面临着科学和操作方面的挑战，并且需要为每个患者花费不成比例的费用和时间。因此，罕见疾病的药物开发并未像更常见、广泛的疾病那样受到同样的关注，并且目前95%的罕见疾病仍未得到治疗。Modalis公司认为，基因治疗是应对罕见疾病治疗挑战的一种强大而有效的方法，因为 1) 可以在遗传疾病中应用通用方法，2) 动物概念验证 (PoC) 研究可以可靠地预测人类PoC，因为哺乳动物的遗传学在不同物种之间高度保守。

Modalis公司基于新颖的基因编辑技术开发了专有的基因调制技术CRISPR-GNDM®︎（引导核苷酸定向调制）。

“千人基因组”计划项目研究数据显示，平均每个人携带大约250至300 个功能丧失变异和50至100个与遗传性疾病有关的变异。这意味着我们都携带遗传性疾病。Modalis公司认为，任何疾病都不应该因为患者人数少而被忽视或得不到治疗。我们致力于利用强大的新技术来治疗和确定大量遗传性疾病的治疗方法。”