加拿大Resverlogix公司于2023年10月4日宣布，该公司发表的同行评审文章，正式发布。题为“Apabetalone，一种临床阶段的选择性BET抑制剂，抑制DUX4靶基因”原代人类FSHD肌肉细胞中的表达”，该研究项目论文发表在《生物医学》杂志上。

Donald McCaffrey，Resverlogix公司总裁兼首席执行官

加拿大Resverlogix公司总裁兼首席执行官Donald McCaffrey表示：“在这项研究中，面肩肱型肌营养不良症{FSHD}模型中强调药物apabetalone的有益作用，结合代谢性疾病方面令人印象深刻的临床和安全性数据，提供了进一步的证据来支持药物apabetalone在治疗这种疾病患者中的潜在益处，除了我们即将推出的核心项目3期临床试验BETonMACE2之外，这一令人兴奋的项目将被添加到我们公司药物开发计划项目中，目前药物研发管线中包括COVID-19后遗症、血管性帕金森综合征和慢性肾脏病。”

“Apabetalone，一种临床阶段的选择性BET抑制剂，抑制DUX4靶基因”原代人类FSHD肌肉细胞中的表达”研究概述：

面肩肱营养不良 (FSHD) 是一种神经肌肉疾病，由骨骼肌中双同源盒4 (DUX4) 基因的不当表达及其下游促凋亡转录程序的激活引起。DUX4抑制剂表达具有治疗FSHD的潜力。Apabetalone是一种临床阶段的溴结构域和额外末端 (BET) 抑制剂，对BET蛋白上的第二个溴结构域具有选择性。研究人员使用来自FSHD1型患者的原代人骨骼肌细胞，评估了 apabetalone对抑制DUX4有害作用的能力，并将其与泛BET抑制剂 JQ1、p38 MAPK抑制剂和DUX4转录阻遏剂Losmapimod进行比较。研究人员应用RNA测序和生物信息学分析来检测治疗相关对这些细胞转录组的影响。研究结果显示：Apabetalone抑制DUX4下游标记物的表达，逆转分化肌肉细胞中FSHD基因表达的特征。发现JQ1（而非apabetalone）可诱导细胞凋亡。虽然两种BET抑制剂都会适度影响分化标记物的表达，但是它们不影响肌管融合。Losmapimod同样降低了DUX4靶基因的表达，但对FSHD相关途径的影响有所不同。这些发现表明apabetalone抑制DUX4靶基因表达并逆转导致FSHD病理学的转录程序，使该药物成为FSHD有研发前景的候选治疗剂。

该研究项目重要关注点包括：

• 面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是最常见的肌营养不良症之一，影响全世界数十万人，目前尚无批准的治疗方法。
• 该疾病是由患者肌肉细胞中特定蛋白质双同源盒4 (DUX4) 的不当表达引起的。
• DUX4激活会导致细胞死亡、炎症、萎缩和肌肉功能丧失。
• 使用来自FSHD患者的培养肌肉细胞来评估apabetalone抑制DUX4激活的负面影响的潜力。
• Apabetalone治疗可抑制DUX4活性并逆转其在这些细胞中的标志基因表达。
• Apabetalone治疗没有对肌肉细胞的分化或活力产生负面影响，而肌肉细胞的分化或活力是药物安全性的重要指标。
  
  
  
  

Ewelina Kulikowski博士，Resverlogix公司首席科学官

Resverlogix首席科学官Ewelina Kulikowski博士表示：“目前 FSHD 的可用治疗方案只是减轻了症状负担，但并未真正解决疾病的根本原因。通过直接抑制肌肉细胞中的DUX4活性，apabetalone有可能显著改善FSHD患者的生活。”

Apabetalone是一类旨在调节疾病相关蛋白质的新型药物。

传统疗法针对单一致病因素，旨在治疗或治愈复杂的慢性疾病。通过抑制溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白的作用，apabetalone对多种致病生物过程产生积极影响，从而引领慢性病治疗的新范式转变。

Apabetalone具有独特的作用机制，在“转录”水平上发挥作用。作为BET蛋白家族的选择性抑制剂，apabetalone能够使表观遗传学失调正常化，而表观遗传学是许多慢性疾病的核心。

当人体生病时，BET蛋白可能会作用于DNA，启动基因表达，指示细胞制造蛋白质，这些蛋白质最初可能会解决疾病状态，但如果失调，可能会导致其慢性化。Apabetalone阻断BET蛋白质的作用，使失调蛋白质的产量增加回到更健康的水平。

重要的是要考虑细胞活动的变化如何对整个人产生更广泛的影响。细胞与附近的邻居和远处的各种类型的细胞进行通信。当细胞、细胞网络、通路和器官之间的疾病持续信息被apabetalone阻断时，就会带来更好的整体健康和益处。

由于apabetalone可以每天服用两次片剂，因此所有患者都可以负担得起且易于服用。最重要的是，apabetalone已被证明是安全的。由于其独特的表观遗传机制，Resverlogix不断发现apabetalone可以使更广泛的慢性疾病患者受益的更多方法，包括神经退行性疾病、外周动脉疾病和一些罕见疾病。

溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白是一种阅读器，它们与组蛋白尾部的标记结合，读取新的表观遗传信息并招募其他细胞成分来开始制造蛋白质的过程。

通过多年的研究，研究人员知道BET蛋白参与读取与疾病相关的表观遗传标记，从而产生有害蛋白，对身体产生广泛的负面影响。Resverlogix公司正在进行的工作重点是通过抑制BET蛋白来调节基因表达，从而将因心血管疾病等严重疾病而改变的生物功能恢复到健康状态。

关于Apabetalone

Apabetalone (RVX-208) 是一种具有表观遗传作用机制的小分子治疗候选药物。它是一种BD2（溴结构域）选择性BET（溴结构域和末端外）抑制剂，通过调节致病基因的表达来预防和治疗疾病。

由于BET蛋白在人体内的广泛作用，apabetalone可以同时靶向多种与疾病相关的生物过程，代表了治疗慢性疾病的新方法。Apabetalone是同类药物中唯一对长期给药具有良好耐受性的药物，在人体临床试验中拥有既定的安全记录，包括10项试验中超过4200名患者的安全数据。

心脏病学：

继BETonMACE 3期研究的突破性发现之后，Apabetalone是同类疗法中第一个获得美国食品和药物管理局针对心血管适应症的突破性疗法认定的疗法。该试验的数据显示，apabetalone可以预防患有2型糖尿病的高危心血管疾病患者的主要不良心脏事件。

关于Resverlogix

Resverlogix成立于2001年，是一家总部位于加拿大卡尔加里的生物技术公司，也是表观遗传学领域的全球领导者，其目标是开发一流的疗法，造福慢性病患者。

Resverlogix正在开发一类新型表观遗传疗法，旨在调节致病基因的表达。Resverlogix的目标是通过将因心血管疾病等严重疾病而改变的生物功能恢复到更健康的状态，从而改善患者的生活。

该公司的临床项目重点是评估表观遗传学候选药物apabetalone治疗心血管疾病和相关合并症以及COVID-19后遗症的效果。

Resverlogix与全球生命科学行业下一代商业服务先驱EVERSANA ™合作，支持apabetalone在加拿大和美国用于心血管疾病、COVID-19后遗症和肺动脉高压的快速商业化。Resverlogix普通股在多伦多证券交易所交易（TSX：RVX）。