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前沿资讯 | 美国Avidity公布FSHD疗法最新临床数据:“DUX4调控基因减少50%以上,且功能呈现改善趋势”
来源: | 作者:FSHD小飞侠 | 发布时间: 2024-06-22 | 158 次浏览 | 分享到:

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美国Avidity公司在第31届世界FSHD研究大会上对外公布了其针对FSHD疾病的1/2期 FORTITUDE ™试验的药物AOC 1020初步阳性数据,表明DUX4调节基因前所未有地持续减少50%以上,功能改善趋势,以及面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者的良好安全性和耐受性。Avidity公司计划加速启动FORTITUDE ™研究的注册队列。Avidity公司还宣布delpacibart braxlosiran为AOC 1020的获批国际非专利名称,缩写为del-brax。


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美国Avidity公司药物研发管线

Del-brax是首个旨在治疗FSHD潜在病因的试验性疗法,FSHD是由一种名为双同源框4或DUX4的基因异常表达引起的。FSHD是一种罕见的遗传性疾病,其特征是终生持续的肌肉功能丧失、严重疼痛、疲劳和渐进性残疾。目前,尚无获批的FSHD治疗疗法。


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美国堪萨斯大学医学中心神经病学教授、FORTITUDE ™项目研究员Jeffrey M. Statland医学博士说:“作为首个直接针对 DUX4 的疗法,del-brax数据显示DUX4调节基因持续减少,并在四个月的时间点为FSHD患者提供了功能改善的趋势,这非常令人鼓舞。这些早期数据将支持这样一种观点,即del-brax有可能改变 FSHD患者的病程,早期数据显示del-brax有改善肌肉力量和功能的趋势,这对FSHD患者来说非常令人鼓舞,他们需要治疗来预防与这种持续性进展性疾病相关的肌肉无力和残疾。”


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Avidity公司公布数据情况,显示抑制DUX4

AOC 1020的初始数据将在2024年6月13日至14 日在美国科罗拉多州丹佛举行的第31届国际FSHD研究大会的口头报告中重点介绍。


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Avidity公司总裁兼首席执行官Sarah Boyce表示:“凭借FORTITUDE试验中前所未有的del-brax数据,我们现在专注于加快我们的注册计划,因为我们了解到为没有治疗选择的FSHD患者开发治疗方法的紧迫性。通过直接针对FSHD的根本原因,我们相信del-brax有可能成为针对FSHD患者的治疗方法。这是我们的第三个罕见肌肉疾病项目,展示了肌肉和目标的参与,也是第二个为罕见神经肌肉疾病患者提供功能改善迹象的疗法,进一步巩固了我们的AOC平台的承诺,即通过彻底改变RNA疗法的递送方式来极大地改善人们的生活。”


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随机、双盲、安慰剂对照的 1/2 期 FORTITUDE del-brax试验的初步评估为所有39名参与者提供了为期四个月的安全性和耐受性观察,这些参与者接受两种剂量水平(2毫克/千克和4毫克/千克)。在2毫克/千克组的四个月评估中,参与者接受单剂量1毫克/千克del-brax,然后接受两剂量2毫克/千克del-brax(siRNA 剂量)或安慰剂。从2毫克/千克组中的12名参与者评估 DUX4调节基因、循环生物标志物以及肌肉强度和功能的数据。


在第1/2阶段FORTITUDE研究中,del-brax证明:

  • 在肌肉中,DUX4调控基因表达的多个方面中,DUX4调控基因的平均减少量超过50%
  • 所有接受del-brax治疗的参与者的DUX4调节基因均减少了20%以上
  • 新型循环生物标志物和肌酸激酶平均减少25%或更多
  • 与安慰剂和ReSolve自然史研究相比,功能改善趋势包括上肢和下肢肌肉力量增强,以及通过可达工作空间 (RWS) 测量的肌肉功能
  • 患者和临床医生报告的结果改善趋势
  • 安全性和耐受性良好,所有不良事件 (AE) 均为轻度或中度,无严重不良事件,无停药情况


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美国FSHD协会主席兼首席执行官Mark Stone表示:“FORTITUDE试验的数据对FSHD患者来说非常有希望,因为病情的发展会使患者越来越难以进行重要的日常活动、工作,并会影响生活的方方面面,包括家庭和社交生活。FSHD是最常见的肌营养不良症之一,目前尚无治疗选择。最初的del-brax数据为迫切等待治疗的患者、他们的家人和护理人员带来了真正的希望。”  

关于1/2期 FORTITUDE ™试验
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FORTITUDE ™试验是一项随机、安慰剂对照、双盲的1/2 期临床试验,旨在评估大约39名面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 成年参与者单剂量和多剂量 delpacibart braxlosiran 或del-brax (AOC 1020) 的效果。FORTITUDE 将评估静脉注射del-brax的安全性、耐受性、药代动力学和药效学,主要目标是del-brax对FSHD患者的安全性和耐受性。将使用关键生物标志物来评估del - brax 的活性,包括磁共振成像 (MRI) 测量的肌肉体积和成分。虽然1/2期试验在统计学上不足以评估功能益处,但它将探索del-brax的临床活性,包括活动能力和肌肉力量的测量以及患者报告的结果和生活质量测量。在FORTITUDE 研究的治疗期结束时,参与者可以选择参加一项开放标签扩展研究。

关于Del-brax (AOC 1020)
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Del-brax  (AOC 1020) 旨在治疗 FSHD 的根本病因,该病因是由一种名为双同源框4或DUX4的基因异常表达引起的。DUX4蛋白的异常表达会导致肌肉细胞基因表达发生变化,而这种变化与FSHD患者终生逐渐丧失肌肉功能有关。Del -brax旨在减少FSHD患者肌肉中DUX4 mRNA和DUX4 蛋白的表达。Del -brax由一种专有的单克隆抗体组成,该抗体与转铁蛋白受体1 (TfR1) 结合,并与靶向DUX4 mRNA的siRNA结合。在临床前研究中,单次静脉注射小鼠模型中del-brax可防止肌肉无力的发生,这由三项功能测定(跑步机跑步、体内力量和复合肌肉动作电位)证实。Del-brax目前处于1/2 期开发阶段,是针对患有FSHD的成年人的 FORTITUDE ™试验的一部分。美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已授予del-brax孤儿药资格,FDA已授予del-brax快速通道资格。

关于面肩肱型肌营养不良症 (FSHD)

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种罕见、进行性、多变的遗传性肌肉无力症,其症状为剧烈疼痛、疲劳和残疾。该病的特征是进行性且通常不对称的骨骼肌损失,最初导致面部、肩部、手臂和躯干肌肉无力,并逐渐发展为下半身肌肉无力。FSHD是一种常染色体显性遗传病,由骨骼肌中 DUX4(双同源框4)基因的异常表达引起,该基因会激活对肌肉细胞有毒的基因,并导致一系列下游事件,导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损。骨骼肌无力会导致全身的身体活动受限,包括无法举起手臂超过几秒钟、失去面部表情能力和严重的言语障碍。这些症状导致许多患有FSHD的人必须依赖轮椅才能行动。目前,尚无针对FSHD患者的获批治疗方法。

关于美国Avidity公司 

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Avidity Biosciences, Inc. 的使命是通过提供一种新型RNA疗法——抗体寡核苷酸偶联物 (AOC ™ ) 来彻底改善人们的生活。Avidity正在利用其专有的AOC彻底改变RNA领域,这些AOC旨在将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精确性相结合,以解决现有RNA疗法以前无法触及的靶点和疾病。利用其专有的AOC平台,Avidity首次成功将RNA靶向递送到肌肉中,并通过针对三种罕见肌肉疾病的临床开发计划引领该领域:1型肌强直营养不良症(DM1)、杜氏肌营养不良症(DMD) 和面肩肱型肌营养不良症 (FSHD)。Avidity正在通过内部发现努力和关键合作伙伴关系,利用其不断进步和扩展的管道(包括心脏病学和免疫学项目)扩大AOC的覆盖范围。Avidity公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥。

美国Avidity公司这次最新公布的AOC 1020 (delpacibart braxlosiran)的1/2期FORTITUDE试验取得了积极成果,这展现了抗体-寡核苷酸偶联物在FSHD中发挥重要作用,数据首次显示了靶向人类肌肉中DUX4积极的测量结果。试验的初步数据对医学界和投资者都具有重要意义。观察到DUX4调节基因减少超过50%的现象在治疗面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 方面是史无前例的,因为FSHD疾病目前尚无获批的治疗方法。这不仅树立了新的标杆,还证明了Avidity的抗体寡核苷酸偶联物 (AOCs™) 作为治疗平台的可行性。
从这次美国Avidity公司公布的数据我们可以进行如下总结。
积极结果是:

  • 观察到DUX4调控基因减少了50%以上。
  • 肌肉力量和功能得到改善。
  • 所有不良事件均为轻度或中度。
  • 加速注册队列的计划。
  • 将在大型研究会议上展示的数据。
  • 首个针对FSHD根本原因的试验性疗法。
  • 未报告严重不良事件。


值得关注的是:

  • 目前数据仅提供给39名参与者的较少受试者。
  • 长期安全性和有效性仍未得到证实。
  • 没有严重的不良事件,但轻度至中度的不良事件仍然值得担忧。
  • 目前尚无批准的疗法可以得出比较结论。


对比这两年已经公布研发管线的美国Dyne公司和美国Arrowhead公司,可以看到的是Avidity公司走在前面,进展更快,这次公布的试验初步结果还表明,患者的肌肉力量和功能改善趋势呈积极趋势,这表明del-brax可能不仅可以减缓FSHD的进展,还可能改善患者的生活质量。对于以进行性肌肉无力为特征的疾病,如果这些趋势在后续试验中得以维持或改善,最终可能导致更显著的功能改善。

安全数据是另一个关键方面。报告的所有不良事件均为轻度或中度,没有严重不良事件或停药。这种良好的安全性对于进入后期试验非常重要,可以让利益相关者和监管机构都充满信心。

在领域中可以注意到更多核酸疗法公司在布局FSHD疾病,但是肌肉的靶向、药物递送、动物模型、临床结果测量问题仍然是面临多个障碍和挑战,希望可以有更多的公司关注到FSHD领域,研发-临床-上市各阶段顺利进行,早日疗法上市惠及全球的FSHD患者社群。