Farin Mir博士，加拿大阿尔伯塔大学Yokota实验室

Mir博士表示：“我的研究中最有趣的事情是看到一种单一的蛋白质，在它不应该产生的地方产生，是如何对肌肉功能产生如此剧烈的影响。”

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种遗传性疾病，会导致肌肉异常产生有毒蛋白质，即DUX4。它是影响全世界许多儿童的最常见的肌营养不良症之一。然而，FSHD尚无有效的治疗方法。

对可能的治疗方法的研究涉及寻找减少DUX4蛋白的方法。一种可能的方法是使用一种称为反义寡核苷酸的“分子创可贴”，它是一小段DNA或RNA，可以与特定的RNA分子结合，并阻断RNA制造蛋白质或以其他方式发挥作用的能力。通过使用脂质纳米颗粒可以增强肌肉细胞的递送。在这个项目中，研究人员将在FSHD动物模型中测试反义寡核苷酸治疗的有效性。将测试带有或不带有纳米颗粒和盐水的寡核苷酸以检查它们的效果。

将通过测试模型的肌肉力量和协调性来评估治疗的有效性，看是否有任何改善。本项目还将研究肌肉组织中DUX4基因转录物的病理学、寡核苷酸的水平情况。这将显示脂质纳米颗粒是否改善了药物向疾病模型组织的输送。

研究人员希望这项研究能够确定可有效用于治疗FSHD的反义寡核苷酸介导的疗法及其有效的递送系统。该药物作为治疗这种疾病的药物在临床上将具有极大的影响力，否则FSHD疾病会使患者终身残疾。

Farin Mir的该研究项目由Toshifumi Yokota教授指导并监督，研究项目资金由加拿大Stollery Children’s Hospital基金会资助。

Toshifumi Yokota博士，加拿大阿尔伯塔大学的医学遗传学教授

Toshifumi (Toshi) Yokota博士是加拿大阿尔伯塔大学的医学遗传学教授， Garrett Cumming研究之友和加拿大肌肉萎缩症捐赠研究主席。

Yokota博士的学术之旅始于博士学位，东京大学细胞生物学博士。作为JSPS 研究员，Yokota博士在加入阿尔伯塔大学之前继续在伦敦帝国理工学院和华盛顿特区儿童国家医学中心工作，担任助理研究员。

Yokota博士的研究对肌肉萎缩症和罕见疾病领域做出了重大贡献，他率先证明了一种称为“反义寡核苷酸的合成DNA样分子混合物”可以在严重的DMD动物模型中恢复基因功能并提高肌肉力量。这项研究促成了与一家制药公司的合作，并开发了一种用于治疗DMD的反义寡核苷酸药物“viltolarsen”。在日本、加拿大和美国进行的临床试验显示肌肉功能有显着改善后，该药物于 2020年获得FDA批准。

最近，Yokota博士的研究团队开发了一种方法，使用称为“gapmers”的合成 DNA 样分子来干扰有毒蛋白质的产生，这种有毒蛋白质会导致面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 中的肌肉破坏。他们能够证明该治疗将称为DUX4的有毒基因产物显著降低，并导致患者来源细胞的形态和功能改善。这是治疗FSHD的重大突破，FSHD是第三种最常见的肌营养不良症。

Yokota博士获得了无数职业奖项，包括JSPS青年学者奖和NIH Ruth L. Kirschstein国家研究服务奖，Yokota博士发表了100多篇论文，编辑了3本书，并担任多家期刊和组织的董事会成员。Yokota博士的工作在开发治疗肌营养不良症和罕见疾病的新疗法方面发挥了重要作用。

Yokota博士最新的一项研究项目：

 在人类遗传病细胞模型中使用FDA批准的小分子增强反义寡核苷酸介导的基因敲低和外显子跳跃

研究人员：Farin Mir、Saeed Anwar、Toshifumi Yokota

该研究项目资金由WCHRI和Alberta Innovates资助。

反义寡核苷酸 (ASO) 是合成的DNA样分子，可用于治疗遗传疾病。自2013年以来，全球已有10多个ASO获批用于治疗儿童遗传病。然而，ASO介导的疗法面临着一个共同的重大挑战：有限的体内递送。最近通过细胞模型筛选发现了一种称为寡核苷酸活性增强剂 (OAE1) 的新型小分子，它是一种可以改善ASO递送的分子。在这里，测试了研究人员假设，即OAE1可以提高ASO治疗三种儿童遗传病人类细胞模型的疗效，包括面肩肱型肌营养不良症 (FSHD)、进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 和称为dysferlinopathy肌铁蛋白缺陷型肌营养不良症。

方法：FSHD和FOP分别是由DUX4基因的异常表达和ACVR1基因的错义突变引起的常染色体显性遗传病，而肌铁蛋白病是由肌铁蛋白缺乏引起的常染色体隐性肌营养不良症。研究人员试图使用一类称为gapmers的ASO来降低DUX4和ACVR1的表达，嵌合ASO通过诱导RNase H来降低mRNA，用于治疗FSHD和FOP。

另一方面，研究人员采用最近发表的ASO，通过外显子跳跃显著增加dysferlin缺陷患者细胞中的dysferlin表达。外显子跳跃是一种通过使用ASO跳跃扰乱框架的外显子来促进截短但功能性蛋白质生产的技术。对于每个疾病病例，患者来源的肌肉细胞或成纤维细胞都用含有或不含OAE1的ASO进行转染。通过qRT-PCR和RT-PCR测量基因敲低和外显子跳跃的水平。

结果：与没有OAE1的ASO处理组相比，在FSHD和FOP细胞中分别观察到所有 ASO和OAE1处理组的基因表达显著降低。此外，与仅使用ASO的治疗相比，使用ASO和OAE1治疗dysferlinopathy导致外显子跳跃显著增加。OAE1的作用是剂量依赖性的，甚至高于常用的转染试剂，包括脂质转染胺和内转运体。

结论：OAE1在体外测试的所有三种疾病中增加了gapmers和外显子跳跃ASOs的有效性。使用这种FDA批准的药物可以临床应用于改善ASO疗法。

反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASO）是一种新型的分子治疗技术，是一种用于治疗遗传性疾病的新型分子药物。具体来说，反义寡核苷酸是一种特殊的RNA分子，能够结合到疾病相关的基因的RNA上，阻碍其翻译成蛋白质，从而减少或完全抑制疾病相关基因的表达。因此在临床治疗上有着广阔的前景。然而，ASO技术仍然在发展阶段，需要进一步的临床研究来证明其安全性和有效性。

面肩肱型肌营养不良症{FSHD}是一种进行性神经肌肉疾病，是一种继杜氏肌营养不良症{DMD/BMD}和强直性肌营养不良症{DM}后的第三大神经肌肉系统疾病，其发病率约为1/20,000。据估计，全世界有超过87万人患有FSHD疾病。FSHD为常染色体显性遗传，但大约20%~30%患者为新生突变，没有遗传史。根据分子遗传突变特征可以分为：FSHD1型和FSHD2型。FSHD1型约占95%。肌肉力量的逐渐丧失对患者日常生活和人生产生巨大影响。FSHD患者意味着生活在痛苦、疲劳和社会孤立中。最重要的是，由于疾病的进程无法预测，因此患者的未来变得不确定。约有20％的FSHD患者最终需要使用轮椅。目前，FSHD没有治疗或延缓疾病进展的药物。

关于你并不孤单FSHD患者关爱组织

你并不孤单FSHD患者关爱组织{FSHD-China Patient Advocacy and Support Organization}，由FSHD患者、FSHD患者家庭、FSHD医生专家组成，于2017年组建成立。FSHD-China致力于服务患者，科普FSHD疾病知识，开展疾病宣传活动，提高社会对于FSHD的疾病意识，定期举办中国FSHD医学研讨会和病友交流会，推进医学研究进程和促进国际交流与合作。

官方网站：www.fshd-china.org