本研究发表于2023年4月6日，通讯作者为Davide Gabellini教授，意大利IRCCS San Raffaele科学研究所。

研究机构包括：意大利米兰IRCCS San Raffaele科学研究所遗传学和细胞生物学部和德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学 (LMU) 医学院生物医学中心 (BMC) 分子生物学系。

研究团队人员包括：Emanuele Mocciaro、Roberto Giambruno、Stefano Micheloni、Filippo M Cernilogar、Annapaola Andolfo、Cristina Consonni、Maria Pannese、Giulia Ferri、Valeria Runfola、Gunnar Schotta、Davide Gabellini。

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是最普遍的神经肌肉疾病之一。该疾病与染色体 4q35上D4Z4大卫星的拷贝数减少和/或表观遗传改变有关，并与转录因子DUX4 的异常表达增加有关，后者会触发导致肌肉萎缩的促凋亡转录程序。

由于DUX4的表达仅限于分化的FSHD肌肉细胞，因此降低细胞分化能力的治疗可能会非特异性地降低DUX4表达。重要的是，WDR5敲低不会导致抗肌萎缩蛋白表达的任何显著降低，它主要在分化的肌管中表达，如DUX4 ，表明WDR5沉默不会抑制肌生成。鉴于DUX4激活基因表达的能力是执行其毒性所必需的，研究人员分析了已知DUX4 靶标的表达。研究人员发现与对照敲低相比，WDR5沉默后DUX4靶标的表达显著降低。

直到今天，FSHD患者还没有治疗选择。鉴于其在FSHD中的重要性，用小分子药物阻断DUX4表达是一个有吸引力的选择。之前研究数据表明，非蛋白质编码RNA DBE-T是FSHD中异常DUX4表达所必需的。使用亲和纯化后进行蛋白质组学，在本项研究中，研究人员将染色质重塑蛋白WDR5鉴定为一种新型DBE-T相互作用体，并且是lncRNA生物活性所需的关键参与者。

研究人员发现WDR5是DUX4及其靶标在初级FSHD肌肉细胞中表达所必需的。此外，靶向WDR5可以挽救FSHD患者细胞的细胞活力和肌原性分化。值得注意的是，通过药理学抑制WDR5获得了可比较的结果。并且WDR5靶向对健康的供体肌肉细胞是安全的。结果支持WDR5在DUX4表达激活中的关键作用，为FSHD的创新治疗方法确定药物靶标。

本研究项目得到多方资助支持，包括：意大利卫生部、欧洲罕见病联合计划、意大利癌症研究协会、美国国立卫生研究院-国家癌症研究所、美国FSHD协会、圣拉斐尔生命健康大学。

关于Davide Gabellini教授

Davide Gabellini教授，2000年博士毕业于意大利帕维亚大学遗传科学专业，2000-2006年博士后在美国马萨诸塞大学医学院HHMI, Michael R. Green Lab。目前为意大利IRCCS San Raffaele科学研究所遗传学和细胞生物学部，基因表达和肌营养不良疾病研究组负责人。

关于意大利IRCCS San Raffaele

IRCCS Ospedale San Raffaele是一所位于意大利米兰的大学医院和科学研究所，成立于1971年，旨在为最复杂的健康状况提供专业护理并开展前沿的转化研究。Ospedale San Raffaele因其在糖尿病研究和治疗方面的专业知识于1972年首次被意大利卫生部认可为研究型医院Ospedale San Raffaele ( Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, IRCCS )。2001 年，IRCCS 的认可扩展到整个分子医学领域。得益于100多个高科技实验室和临床前设施、50个医学专业、每年50,000例住院治疗和880多项正在进行的临床试验，Ospedale San Raffaele的基础科学迅速转化为临床实践，临床需求推动基础研究。自2012年5月起，Ospedale San Raffaele加入了意大利医院集团Gruppo Ospedaliero San Donato。