研究名称：解读FSHD性别二态性的蛋白质组学特征

研究人员：Yusuke Nishimura博士，英国利物浦约翰摩尔斯大学

资助金额：71426美元

项目介绍：

患有FSHD的男性通常比女性更早出现肌肉无力，但目前尚不清楚造成这种差异的原因。女性性激素可能对FSHD有一定的保护作用，但我们最近的研究发现，即使没有性激素，男性FSHD患者的肌肉细胞对肌肉蛋白质的破坏也比女性患者的细胞更严重。该项目将使用一种名为FLExDUX4的新小鼠模型进一步研究FSHD的性别差异。与人类患者一样，雄性FLExDUX4小鼠的肌肉病理比雌性动物更严重。此外，研究人员最近发现雌性FlexDUX4小鼠对运动训练的反应比雄性更积极。该项目将首次对FLExDUX4模型中的数千种肌肉蛋白进行全面分析，包括运动训练对雄性和雌性动物的影响。研究人员希望我们的工作能够让人们更好地了解FSHD的性别差异，从而带来新的治疗方法，例如针对男性或女性特有的FSHD过程。此外，当该发表研究成果时，研究人员将免费公开原始数据，以造福FSHD研究社区。

最新研究 | 机制新发现：FSHD与成肌细胞蛋白质组动力学改变有关

研究名称：验证DUX4-P300和DUX4-SIX1相互作用的全原子结构

研究人员：Nir Kalisman博士，耶路撒冷希伯来大学

资助金额：174700美元

项目介绍：

由于DUX4具有高度灵活性，因此通过标准结构生物学方法获取与其他蛋白质相互作用的DUX4全原子结构具有挑战性。研究人员之前开发了一种结合实验/计算的工作流程，利用深度学习算法的最新进展，并成功获取了两种DUX4相互作用的结构。研究人员建议应用相同的工作流程来阐明两种关键相互作用的结构基础：DUX4-P300和DUX4-SIX。P300与DUX4相互作用是基因失调和细胞毒性的第一步。SIX1是肌生成的调节因子，它与DUX4的相互作用可能会破坏其正常功能。因此，成功完成本提案将为关键相互作用提供全原子结构的坚实基础，从而促进我们对DUX4毒性早期步骤的理解。此类结构对于后续合理设计旨在破坏它们的小分子和肽疗法是绝对必要的。

研究名称：FSHD 肌营养不良症的新治疗视角

研究人员：Emanuele Mocciaro博士，意大利圣拉斐尔科学研究所

资助金额：159303美元

项目介绍：

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是最常见的进行性肌病，无论性别，儿童和成人都有几率会患上该病。不幸的是，尽管预期寿命没有改变，但受影响的个人最终可能需要轮椅，并且目前没有可用治疗选择。FSHD领域的共识表明，转录因子DUX4的异常重新激活是导致该疾病的主要原因。鉴于其在FSHD中的关键作用，用小分子药物阻断DUX4表达是一种有前景的解决方案。在研究中，研究人员发现了一种新型的DUX4表达调节剂，当被阻断时，DUX4表达会显著降低并降低其毒性作用。有趣的是，新型DUX4调节剂的几种药物抑制剂已正式上市，目前正在针对其他疾病进行临床试验，这对于开发FSHD治疗策略具有巨大优势。得益于先前积极的初步数据，研究人员建议使用这些小分子抑制剂并在FSHD相关模型中测试安全性和有效性。该项目将使研究人员能够研究抑制DUX4毒性表达作为治疗FSHD的创新治疗方法的潜力。

研究资讯 | 新发现！WDR5在DUX4表达激活中起到关键作用

研究名称：体外和体内药物预防DUX4介导的肌肉坏死

研究人员：Maximilien Bencze，法国巴黎第十二大学

资助金额：94500美元

项目介绍：

在先前的研究结果证明肌肉细胞可以发生坏死性细胞死亡。抑制肌营养不良小鼠模型的坏死性凋亡可减少肌肉损失并改善肌肉功能。研究确定了骨骼肌退化中的信号通路，并表明坏死性凋亡通路可能成为肌营养不良症的新治疗靶点。

研究名称：通过单核RNA测序绘制面肩肱型肌营养不良症图谱

研究人员：Giorgio Tasca博士，英国约翰·沃尔顿肌肉萎缩症研究中心

资助金额：109387美元

时间周期：2024年5月1日-2025年10月31日

项目介绍：

在FSHD的进展过程中，肌肉纤维被破坏并被脂肪和结缔组织取代，导致不可逆的肌肉无力。尽管与FSHD相关的遗传病变（骨骼肌中DUX4基因异常激活）在10多年前就已被鉴定，但导致肌肉损伤的确切机制、在疾病进展过程中依次激活的分子通路以及导致该有害过程的细胞仍然很大程度上未知。这些信息对于确定新的治疗靶点以减少疾病后果至关重要。

通过这项研究，研究人员将研究肌肉中发生的现象，这些现象通过肌肉磁共振成像 (MRI) 确定了不同阶段，包括正常、发炎和脂肪替代肌肉，以使用尖端基因组技术建立导致肌肉损伤的分子变化的时间和空间图。利用这些技术高精度的分辨率，将有可能解剖和正确定位肌肉活检中特定细胞中的事件，并将其置于MRI提供的时间框架中。

研究名称：巨噬细胞在面肩肱型肌营养不良症中的作用

研究人员：Andreia Nunes博士，美国内华达大学里诺分校

资助金额：99372美元

时间周期：2024年5月1日-2025年4月30日

项目介绍：

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种影响肌肉的进行性疾病。受影响的肌肉中免疫细胞数量增加。免疫细胞负责保护身体，但这些细胞在FSHD中的作用尚不清楚。巨噬细胞是一种免疫细胞，可干扰其他肌肉疾病（如杜氏肌营养不良症）的进展。这些细胞对以前的挑战有记忆，在杜氏肌营养不良症中反应过度。然而，尚不清楚巨噬细胞是否也在FSHD中反应过度。除此之外，细菌感染会导致一种称为传染性肌炎的肌肉疾病。这表明感染可能会损害某些疾病的肌肉功能。尽管如此，细菌感染是否会影响FSHD的进展和严重程度仍不清楚。小鼠模型是研究FSHD的工具，但小鼠的免疫系统只有10%与人类相似。相比之下，猪与人类的相似度超过80%。Jones博士团队最近创建了一种能够重现人类FSHD的新型猪模型。

在本研究中，计划使用这种猪模型来研究FHSD中的免疫反应。确定巨噬细胞在FSHD中是否反应过度，以及细菌感染是否会增加FSHD的严重程度。在目标1中，将对猪的整个生命周期进行评估，以测试DUX4的多次激活是否会引起巨噬细胞的改变。在目标2中，将模拟猪的细菌感染并测试巨噬细胞是否发生改变。将在人类样本中验证该项目的发现。这项研究将揭示免疫反应如何影响FSHD。这些新知识将有助于确定临床试验的新生物标志物。

研究名称：利用EB-ON技术评估FSHD的新治疗模式

研究人员：Fran Sverdrup博士，美国圣路易斯大学；Gregory  Block博士&Shiri Levy博士，美国Histone公司

资助金额：152449美元

时间周期：2024年5月1日-2025年4月30日

项目介绍：

这项研究旨在开发一种治疗FSHD的新方法，FSHD是一种遗传性疾病，由于DUX4基因的有害影响，会导致肌肉无力。目前的实验性治疗方法试图阻止DUX4 造成损害，但它们可能会产生副作用，而且由于该基因的不可预测活动，它们可能并不总是有效。研究人员正在探索一种名为EB-ON的技术，该技术可以持久地激活可能阻止DUX4激活的特定基因。该项目将与 FSHD研究专家合作，使用EB-ON技术在FSHD患者的实验室培养肌肉细胞中寻找降低DUX4活性的最佳配方。总体而言，该项目旨在通过使用基因激活而非基因沉默策略来创造一种更安全、更稳定的FSHD治疗方法。FSH研究之友的资助将证明对于建立概念验证数据至关重要，而概念验证数据是推动未来对该项目投资的必要条件。

EB-ON技术：这项新技术通过靶向化学修饰来控制基因活动，而无需改变基因组的DNA序列，这些修饰有助于将基因包装在我们的染色体中并调节其活动。由于这些修饰不是发生在基因中，而是发生在基因之上，因此它们被称为表观遗传，源自希腊语epi，意为“在基因之上”。调节基因活动的化学修饰称为表观遗传标记。 

研究名称：FSHD血液生物标志物开发

研究人员：Joel Chamberlain博士、Darren Bisset博士、Christian Lood博士、Jorge A. González Chapa博士，美国华盛顿大学

资助金额：99939美元

时间周期：2024年6月1日-2025年5月31日

项目介绍：

FSHD是一种进展缓慢的疾病，评估个体患者随时间发生的变化是一项挑战。病情恶化可能发生在1-2年内，也可能稳定多年。为了缩小测试候选疗法的患者选择范围，重要的是确定预计在相对较短的时间内病情会恶化的个体，以评估治疗效果。一种快速且无创的监测病情进展的方法是追踪作为疾病替代物或生物标志物的血液成分。研究人员开发追踪FSHD的血液检测的努力始于对基于肌肉递送DUX4基因的小鼠模型的研究。研究人员发现小鼠的免疫过程有所升高，这在自身免疫性疾病患者的血液中也可以检测到。对FSHD血液的测试还发现了大量在DMD血液中未发现的免疫相关血液成分。通过这项研究，将继续分析候选生物标志物水平随时间的改变以及临床功能测量的变化，以确定生物标志物作为监测疾病进展和治疗测试反应的非侵入性手段的有效性。

研究名称：确定TF-Scan在可诱导表达DUX4的肌肉细胞中检测DUX4的可行性

研究机构：美国TalusBio公司

资助金额：15400 美元

时间周期：2024年6月10日-2024年9月3日

项目介绍：

美国Talus公司的TF-Scan技术可测量天然、非工程化细胞环境中转录因子活性的全系统变化。为了实现这一点，Talus公司将创新的细胞处理与高灵敏度定量蛋白质组学和先进的下游分析相结合（Federation等，2020年）。

DUX4是一种转录因子，通常在早期发育后在大多数组织中处于沉默状态。然而，在患有FSHD的个体中，DUX4基因在骨骼肌中异常表达，并导致疾病进展。

本次资助项目将进行一项试点研究，以确定TF-Scan在可诱导表达DUX4 的肌肉细胞中检测DUX4的可行性。如果成功，这项研究可能会提供数据来支持部署TF-Scan来发现DUX4的新型类药物调节剂。

关于Talus公司

Talus公司的自动化、高度可扩展的药物发现引擎发现了能够调节以前无法用药的转录因子的同类首创小分子，并对其进行优化以实现高效力和选择性，同时最大限度地降低毒性。

研究名称：在横断面和纵向临床研究中验证FSHD的细胞外囊泡相关循环生物标志物

研究人员：Bilal Bayazit博士，Nizar Saad博士，美国俄亥俄州国家儿童医院阿比盖尔·韦克斯纳研究所

资助金额：113698美元，{美国Chris Carrion共同资助}

时间周期：2024年7月1日-2025年6月30日

项目介绍：

FSHD领域中一个尚未满足的需求是找到可靠的血液生物标志物，这些标志物与肌肉损伤相关，且不依赖于肌肉活检。这种生物标志物随后可用于临床试验，以评估治疗效果，从而加速其审批。研究人员认为，这种敏感的血液生物标志物可以在血浆的细胞外囊泡 (EV) 中找到。EV是几乎所有身体细胞都会分泌的圆形纳米囊泡，其中一部分随后被释放到血液中。EV充当运输蛋白质、RNA和DNA的“载体”，从而将功能信息从宿主细胞传递到受体细胞。通过这种方式，EV有助于改变受体细胞的状态或功能。重要的是，从患者血液中提取的EV含量通常可以反映患者的疾病状态。然而，FSHD患者的EV含量从未被表征过。

在本项目中，旨在揭示FSHD患者血浆中的EV组成。具体来说，计划从患者血浆中提取EV，并分析构成这些EV的蛋白质和RNA。考虑到FSHD患者的症状和疾病表现高度可变，研究人员计划使用两个独立的患者队列（共45名患者）开展研究。研究人员还将分析健康捐赠者（对照组）的血浆EV，以便能够分配FSHD特定的生物标志物。将生物标志物水平与疾病严重程度、年龄和性别相关联。同时，将分析纵向研究中20名患者血浆EV 的蛋白质和RNA含量。这将需要在两年的时间内分析同一患者在三个不同时间点的EV含量，从而让研究人员能够跟踪疾病进展过程中潜在生物标志物的水平。总而言之，本项研究中描述的实验解决了识别和验证微创、可减少疼痛、更可靠的生物标志物的需求，这些生物标志物可用作疾病进展、临床试验患者选择和治疗反应的结果测量。

研究名称：沉默报告系统用于发现与面肩肱型营养不良症中D4Z4抑制有关的因素和途径

研究人员：Ellen M Paatela博士、Stephen Tapscott博士，美国弗雷德•哈钦森癌症研究中心

资助金额：14087美元，项目总额：83,993美元{美国Chris Carrion共同资助}

时间周期：2024年7月1日-2025年6月30日

项目介绍：

DUX4是FSHD的致病基因，通常在肌肉细胞中被复杂的遗传和表观遗传因素所抑制。然而，许多这些因素以及它们启动和维持DUX4沉默的机制仍不清楚。此次项目专注于开发一种功能性沉默检测方法，可用于识别沉默DUX4表达的途径和因素。我的沉默检测方法还将提供一种简单而强大的工具来筛选潜在的FSHD疗法。

研究名称：使用悬浮组织开放微流体 (STOMP) 生成3D空间的FSHD组织构造，用于疾病建模和治疗策略

研究人员：Lauren Brown博士、Ashleigh Theberge博士，美国华盛顿大学。Stephen Tapscott博士，美国弗雷德•哈钦森癌症研究中心

项目总额：141856美元{美国Chris Carrion共同资助}

时间周期：2024年7月1日-2026年6月30日

项目介绍：

虽然已经建立了许多2D体外细胞模型来研究FSHD的转录组和蛋白质组学特征，但目前还没有建立3D体外FSHD组织模型。因此，生成可用于研究FSHD发病机制和治疗的功能性、生理相关的骨骼肌组织模型是一个重要的关注领域。理想的3D体外模型用于重现FSHD骨骼肌组织环境，包括两个方面：(1) 机械和/或电提示，以便在体外正确排列骨骼肌细胞；(2) 重现健康和患病骨骼肌肌纤维在界面区域的相互作用，以研究DUX4介导的毒性和扩散事件。

最近，研究人员开发了一种悬浮组织开放微流体图案化 (STOMP) 平台，该平台使用毛细管钉扎来图案化单个组织结构内由各种细胞或ECM成分组成的多个不同区域。通过对FSHD患病细胞附近的健康细胞进行空间图案化，研究人员将生成具有已知FSHD患病细胞核区域的混合肌管，可用于监测培养过程中相邻健康肌核中的靶基因激活情况。此外，可以更好地观察健康-患病界面处的功能性肌管特征（即肌管长度、形态）。在此提案中，将利用STOMP生成具有空间图案化健康和患病边界区域的3D体外FSHD模型（目标1）。然后，将测试3D模型在2D短期培养中抑制临床测试的p38抑制剂对长期培养中的DUX4表达的有效性（目标2）。最终，目标是创建一个生理相关的FSHD组织模型，可用于临床前治疗药物测试。此外，该项目将提供一个动态3D模型，不仅可用于研究FSHD，还可用于研究其他骨骼肌营养不良症，以研究疾病进展和治疗干预。

面肩肱型肌营养不良症{FSHD}是一种进行性神经肌肉疾病，是一种继杜氏肌营养不良症{DMD/BMD}和强直性肌营养不良症{DM}后的第三大神经肌肉系统疾病，其发病率约为1/20,000。据估计，全世界有超过87万人患有FSHD疾病。FSHD为常染色体显性遗传，但大约20%~30%患者为新生突变，没有遗传史。根据分子遗传突变特征可以分为：FSHD1型和FSHD2型。FSHD1型约占95%。肌肉力量的逐渐丧失对患者日常生活和人生产生巨大影响。FSHD患者意味着生活在痛苦、疲劳和社会孤立中。最重要的是，由于疾病的进程无法预测，因此患者的未来变得不确定。约有20％的FSHD患者最终需要使用轮椅。目前，FSHD没有治疗或延缓疾病进展的药物。第二批《罕见病目录》中编号为25.面肩肱型肌营养不良症{FSHD}。

关于你并不孤单FSHD患者关爱组织

你并不孤单FSHD患者关爱组织{FSHD-China Patient Advocacy and Support Organization}，由FSHD患者、FSHD患者家庭、FSHD医生专家组成，于2017年组建成立。FSHD-China致力于服务患者，科普FSHD疾病知识，开展疾病宣传活动，提高社会对于FSHD的疾病意识，定期举办中国FSHD医学研讨会和病友交流会，推进医学研究进程和促进国际交流与合作。

官方网站：www.fshd-china.org

B站账号：你并不孤单FSHD