Scott Harper博士是美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院阿比盖尔韦克斯纳研究所基因治疗中心的首席研究员，他也是俄亥俄州立大学医学院的儿科教授。Harper博士在全美儿童医院的主要研究重点是开发基于腺相关病毒 (AAV) 的基因疗法，以治疗神经肌肉和神经系统疾病，包括肌营养不良症 (FSHD、LGMD1A)、周围神经病变 (CMT1A、CMT2D、CMT4B3) 和显性癫痫。

Harper博士的实验室专注于开发疾病模型和研究面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 的发病机制。FSHD影响着全球多达870,000 人，FSHD是一种进行性终身疾病，目前尚无治疗方法可以改变其病程。它是由遗传和表观遗传变化导致DUX4基因表达引起的，而该基因在健康肌肉中通常处于“关闭”状态。DUX4表达时会激活与细胞死亡、氧化应激、肌肉分化受损和肌肉萎缩相关的通路。Harper博士和他的实验室团队一直致力于了解DUX4在FSHD中的作用并开发可以针对它的潜在疗法。2020年，他们找到了一种抑制人类细胞（包括来自FSHD患者肌肉的细胞）中DUX4表达的方法，并在《分子治疗：核酸》上发表了一项概念验证研究。为了将这种方法转化为临床护理，Harper实验室的TIC-DUX4小鼠模型的安全性和有效性研究正在进行中。

Harper博士在密歇根大学医学院获得细胞和分子生物学博士学位，在校期间，他在Jeff Chamberlain博士的实验室工作，开发了第一代用于治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 的微肌营养不良蛋白基因疗法。随后，他在爱荷华大学Beverly Davidson博士的实验室完成了博士后培训，开发了基于 RNAi的基因疗法，用于治疗主要的神经退行性疾病。

Harper博士还是美国国立卫生研究院 (NIH) 神经科学和疾病B (NSD-B) 研究部门的常任委员、腓骨肌萎缩症协会 (CMTA) 科学顾问委员会成员，并担任美国基因和细胞治疗学会 (ASGCT) 三个委员会成员。他也是Armatus Bio公司的首席科学顾问。

关于Scott Harper博士的访谈：

问：您是如何走到现在这个职位的？

答：我在十年级时对生物学有点“着迷”，但那时我并不认为自己会成为一名研究科学家。我对高中学习的很多内容都不感兴趣，但我真的很喜欢生物学。高中毕业后，我加入了海军，担任美国海军陆战队步兵部队的医务兵，但这段经历让我意识到直接为人们治病并不适合我。当我拿到“退伍军人权利法案”去上大学时，我知道我想从事科学工作，而不是当医生。

我第一次真正体验实验室——化学实验室，而不是生物实验室——是在我本科开始在一家化学公司工作的时候，当时我开发了具有改进光学性能的新型聚合物，用于制作更好的CD。1996年，我开始在密歇根大学读研究生。当时没有多少实验室在做基因治疗，我也没有想把基因治疗作为一个领域来研究。然而，我知道我想做更多的应用研究——我们现在称之为转化研究，尽管当时还没有这个术语。我在实验室轮岗从事转化工作，1997 年春天，我在Jeff Chamberlain博士的实验室进行了为期一学期的学生轮岗后，我最终留在那里继续攻读博士学位。

Chamberlain博士和他的团队试图开发一种基因治疗方法来治疗杜氏肌营养不良症，这种疾病是由DMD基因突变引起的， DMD基因也被称为肌营养不良蛋白。DMD基因治疗涉及使用病毒载体将缺失的肌营养不良蛋白添加回肌肉中，但这很有挑战性，因为DMD是已知最大的基因，而能够携带全长DMD用于基因治疗的载体数量有限。

20世纪90年代末，Chamberlain实验室尝试利用腺病毒 (Ad5) 载体解决这一难题。这些载体在当时属于尖端系统，但它们也可能引发不必要的免疫反应。最终，Ad5载体引起的免疫反应是一个难以克服的巨大障碍，我们需要考虑DMD基因治疗的其他选择。

那时，腺相关病毒 (AAV) 刚刚开始作为一种基因疗法出现。它们不太可能引发免疫反应，但它们太小，无法携带全长DMD基因。我们意识到，如果我们能缩小DMD基因，AAV可能可以提供一种传递该基因的方法。

这个前提变成了我的博士论文项目——研究如何设计足够小以适应 AAV 载体但又功能齐全的DMD基因。我们创建了几个版本，称为“微肌营养不良蛋白”。

所以，最终我要感谢Chamberlain博士的领导力和开拓性眼光，让我的职业生涯从基因治疗开始。

问：为什么您决定在全国儿童医院从事这项工作？

答：在基因治疗的早期，也就是最初的20年左右，人们的注意力集中在基因替换或重新添加缺失的基因上。事实上，几十年来，基因治疗基本上就是基因替换的同义词。这种关注忽略了许多显性遗传疾病，这些疾病可以通过敲除或沉默基因的疗法获益，但在早期，还没有这样的技术。

随后，安德鲁·费尔和克雷格·梅洛在线虫中发现了RNA干扰 (RNAi)，即通过双链RNA实现基因沉默，他们的研究成果于1998年发表在《自然》杂志上，并于2006年获得诺贝尔奖。后来人们发现，所有真核生物（不仅仅是线虫）都有一种自然的基因沉默过程，即小型非编码RNA可以抑制其他基因的表达。这对人类基因治疗意义重大，我看到了探索基因治疗新领域的机会。

获得博士学位后，我于2002年初搬到爱荷华市，在爱荷华大学从事博士后研究，重点研究开发基于RNAi的基因疗法来治疗显性遗传疾病。我的导师是Beverly Davidson博士，她现在是费城儿童医院的首席科学战略官 (CSSO) 和美国基因和细胞治疗协会 (ASGCT) 主席。

Davidson博士的实验室专注于脑部疾病，包括亨廷顿氏病和脊髓性小脑共济失调1型 (SCA1)。但我的兴趣仍然在肌肉疾病上。2006年，当我开始寻找教职时，我专注于如何将RNAi技术应用于肌肉领域——这是没有人做的——这样我就可以把我在实习期间关注的两个研究领域结合起来，开发一个新的研究领域。

作为求职的一部分，我制定了一份五年和十年计划，概述了我将如何开始和开展我的实验室工作。除了申请传统网站上列出的职位外，我还决定通过电子邮件将我的简历和研究计划发送给我在全国各地认识的人。其中一位是Jill Rafael-Fortney博士，在我到达密歇根之前，她曾是Chamberlain博士实验室的博士生，当时她在俄亥俄州立大学医学院工作。Jill说，她所在的俄亥俄州立大学的部门并没有在招收新教师，但将我的材料转交给了Jerry Mendell博士，他当时是全美儿童医院基因治疗中心的主任，他对我想做的事情很感兴趣。Mendell博士于2007年招募我加入全美儿童医院，从那时起我就一直留在这里。

当时，研究大楼三号尚未建成，我们的cGMP临床制造设施（现位于我们的附属公司Andelyn Biosciences）仍处于概念阶段。但我可以看到，我们现在已经拥有了这样的愿景：成为世界上第一个可以在内部完成所有事情（看病、开发疗法、制造临床级载体、开展试验）的地方。没有其他人这样做，如今世界上只有极少数地方这样做。这一愿景和Mendell博士的领导让我“毫不犹豫”地来到了这里，我很感激我这么做了。【Andelyn Biosciences已于2022年正式成立，成为全方位的CDMO】

全国儿童医院也是首批认识到投资初创公司以实现研究商业化的重要性的学术中心之一。将研究从学术环境转移到基因治疗临床试验可能花费不菲，其预算超出了典型的NIH资助机制的范围。全国儿童医院比大多数医院更早地认识到，有时需要某种私人合作伙伴关系才能将临床前创新带入临床，并有望推向市场。多年来，我们的实验室涌现出了许多创新公司，过去15年来，全国儿童医院的领导者在领导这些努力方面功不可没。

Harper博士实验室成员合照

问：您最喜欢工作的哪个部分？

答：我喜欢和实验室里的人交谈，想出新点子。这就是科学如此有趣的原因——试图探索以前从未有人探索过的领域。在学术界，你的职位越高，你的时间就越分散，你创新和想出新东西的时间就越少。在过去一年左右的时间里，我一直在努力投入更多时间探索新领域，并把这作为我的首要任务。

如果要说一个特别喜欢的事件，那么几年前我在全国儿童医院 工作期间最精彩的时刻可能就是这个。正如我之前提到的，我在2002年研究生毕业后就停止了关于微肌营养不良蛋白的论文项目。我为这项工作感到自豪，但我认为该策略只能在老鼠身上进行测试，我需要转向其他事情。然而，多年来，Mendell博士继续研究微肌营养不良蛋白基因疗法，打算将其应用于患有杜氏肌营养不良症的男孩。他最终决定使用我几十年前与Chamberlain博士共同设计的领先结构，该结构现在构成了Sarepta Therapeutics的DMD基因疗法的基础，该疗法目前正在由他牵头进行临床试验。

2017年左右，Mendell博士邀请我去现场，当时他们第一次对人类实施这种疗法。那是一个非常激动人心的时刻，我做梦也没想到自己会经历这样的时刻。能够见证那一刻是一种恩赐，我将永远感谢Mendell博士允许我去见证这个里程碑的时刻。

问：您的下一步工作是什么？

答：我已经当上了教授，但我并不想在学术界再进一步。我真的只想继续在我们的实验室工作。我未来几年的愿景是继续开发与几种疾病相关的新想法，并获得私人资金进行临床试验。

对我来说，这感觉就像回到了原点。当我读研究生时，我专注于自己的个人研究项目，同时试图培养其他技能来帮助我下一步——学习写资助申请书和获得教学经验。然后，我找到了一份教职员工的工作，建立了一个实验室，教授课程并在委员会任职，发现我的时间进一步被分割。我发现自己离实验室越来越远，而实验室是我最喜欢做的事情。但现在，我已经到了职业生涯的某个阶段，我正在尽我所能重新把实验室研究作为我唯一的关注点。

我还参与了患者基金会，这些基金会通常帮助资助早期研究。我最近与一个患者团体进行了交谈，他们在长达一小时的Zoom通话中为研究筹集了150万美元。我还去了澳大利亚和新西兰的各个城市，与患者团体讨论FSHD领域的现状，我喜欢向患者群体介绍我们在开发新疗法方面所取得的成就。如果你是一名不在临床环境中花费大量时间的科学家，你可能会失去洞察力，但这有助于我直面我正在研究的疾病，同时继续专注于推进治疗这些疾病的研究。最后，我还与生物技术公司Armatus Bio合作，该公司授权我们的技术将其应用于临床，我希望这将有助于转化我们的工作。关于Armatus公司：最新资讯 | Solid公司宣布与Armatus公司达成合作协议，开发治疗FSHD的RNAi疗法

文章原文转自记者Natalie Wilson对于Scott Harper博士在2021年11月3日的采访。

面肩肱型肌营养不良症{FSHD}是一种进行性神经肌肉疾病，是一种继杜氏肌营养不良症{DMD/BMD}和强直性肌营养不良症{DM}后的第三大神经肌肉系统疾病，其发病率约为1/20,000。据估计，全世界有超过87万人患有FSHD疾病。FSHD为常染色体显性遗传，但大约20%~30%患者为新生突变，没有遗传史。根据分子遗传突变特征可以分为：FSHD1型和FSHD2型。FSHD1型约占95%。肌肉力量的逐渐丧失对患者日常生活和人生产生巨大影响。FSHD患者意味着生活在痛苦、疲劳和社会孤立中。最重要的是，由于疾病的进程无法预测，因此患者的未来变得不确定。约有20％的FSHD患者最终需要使用轮椅。目前，FSHD没有治疗或延缓疾病进展的药物。第二批《罕见病目录》中编号为25.面肩肱型肌营养不良症{FSHD}。

关于你并不孤单FSHD患者关爱组织

你并不孤单FSHD患者关爱组织{FSHD-China Patient Advocacy and Support Organization}，由FSHD患者、FSHD患者家庭、FSHD医生专家组成，于2017年组建成立。FSHD-China致力于服务患者，科普FSHD疾病知识，开展疾病宣传活动，提高社会对于FSHD的疾病意识，定期举办中国FSHD医学研讨会和病友交流会，推进医学研究进程和促进国际交流与合作。

官方网站：www.fshd-china.org

B站账号：你并不孤单FSHD

联系邮箱：fshd_china@163.com